化疗诱导卵巢癌中髓系细胞驱动的空间受限性T细胞衰竭

文章背景

EVO视讯指出，抗肿瘤免疫在高级别浆液性卵巢癌（HGSC）的预后中起着至关重要的作用，但在标准化疗过程中，相关的适应性变化尚未得到充分理解。卵巢癌的发生和发展依赖于恶性细胞通过复杂的细胞相互作用逃避宿主免疫系统的监控。在这一过程中，T细胞耗竭现象会导致T细胞功能减退，而部分耗竭的T细胞则可以通过免疫检查点阻断（ICB）治疗得到重新激活。HGSC是最常见的卵巢癌亚型，具有极高的侵袭性，新辅助化疗（NACT）经常用于治疗不可切除或并发症患者，但绝大多数患者最终会出现耐药性。随着空间技术的发展，我们能够更深入地探讨肿瘤微环境，鉴于ICB的疗效依赖于邻近细胞间的空间相互作用，理解化疗期间肿瘤生态系统的重塑及空间动态变化对于优化卵巢癌的治疗策略至关重要。

多组学技术

本研究采用多组学技术进行分析，旨在探讨化疗如何改变卵巢癌肿瘤微环境的细胞组成、分布及相互作用。GeoMx空间转录组学揭示了不同CD8+T细胞与髓系细胞丰度区域之间存在明显的通路活性差异。通过功能性免疫学平台的验证，研究显示抗TIGIT与抗PD-1联合治疗在化疗后的卵巢癌中展现了显著效果，表明NECTIN2-TIGIT信号轴在治疗响应中发挥了关键作用。

研究发现与结论

研究表明，化疗改变了卵巢癌肿瘤微环境，髓系细胞驱动的T细胞耗竭主要集中在“髓鞘网”（Myelonets）和肿瘤-基质界面等特定区域。同时，化疗增强了巨噬细胞与CD8+T细胞之间的相互作用。化疗后样本中CD8+T细胞对抗TIGIT抗体（tiragolumab）单独或与抗PD-1抗体（pembrolizumab）联合治疗均表现显著激活，伴随着颗粒酶B、IFN-γ和Ki67的表达增加。此外，化疗诱导的NECTIN2高表达髓系细胞与TIGIT+CD8+T细胞的比例显著相关，而这一信号通路的活跃程度能够预测免疫检查点抑制剂（ICB）治疗的效果。

h2 本研究通过多组学分析揭示了化疗后CD8+T细胞衰竭与髓系细胞之间相互作用在卵巢癌免疫逃逸中的重要性。尤其在髓系细胞密集的区域，化疗不仅导致CD8+T细胞显著浸润，同时也加剧了T细胞的耗竭状态。髓系细胞与T细胞的相互作用通过NECTIN2-TIGIT信号轴得到增强，促进了T细胞的免疫抑制。通过免疫治疗平台验证了抗TIGIT治疗在化疗后展现潜在的治疗价值，发现TIGIT高表达的CD8+T细胞在接受免疫检查点抑制剂治疗后表现出强烈的激活反应。这些发现强调了髓系细胞驱动的T细胞衰竭在化疗后的免疫逃逸中的核心作用，建议对NECTIN2-TIGIT信号轴的靶向可能有效改善卵巢癌患者的免疫治疗反应，为卵巢癌的免疫治疗提供了新靶点与策略，而EVO视讯也一直致力于推进这一领域的研究与应用。